一、家系全外：平民价格，贵族服务
2018年智因遗传病诊断检测服务进一步升级，“加量不加价”，将过去的医学全外显子升级为trioWES，将过去的trioWES升级为增强全外（trioWES+trioCNVseq）。
这意味着智因的trioWES和增强全外这种“贵族服务”的价格与很多机构的单人Panel价格甚至产生倒挂！贵族服务就此走入平常百姓家。
trioWES（或称家系全外显子），是指遗传病基因诊断时，对先证者和其父母三人同时做全外显子测序分析。
在检测范围上，trioWES不加选择的检测2万个基因，不仅全面涵盖已知的约五千种遗传病，而且还为发现未知致病基因、给予后续诊断提供了可能，这是任何Panel策略都望尘莫及的。
在检测变异形式上，智因的trioWES可以同时检测2万个基因的小型变异（点突变）和中型变异（外显子缺失重复），比起仅能检测小型变异的Panel策略，实现了更高的检出率。
在检测模式上，trioWES同时检测核心家系成员，为共分离分析提供了可能，这是先证者模式所无法企及的。因此一般来说trio全外显子在检出率、诊断结果的可信度上远超Panel策略。
可以说，trioWES，是遗传病基因诊断的“黄金项目”；如果trioWES再加上对大片段缺失重复的检测——trioCNVseq，即“增强全外”，可一次扫尽大中小三类变异，可以更加提高检出率，则可谓“白金项目”。但过去因为价格昂贵（万元级别），往往令医生在应用时望而却步。
智因东方2018年的trioWES及增强全外服务价格甚至比很多机构的单人Panel价格还要便宜，此举将给行业带来深远影响：
- 这意味着平民百姓也可以享受得起过去堪称“贵族服务”的检测。
- 除了表型和基因型非常特异的疾病外，在疑难疾病的诊断上，小panel将会被全面取代而逐渐淡出历史舞台。遗传病诊断将真正昂首步入trio全外和增强全外时代。
- 医生在遇到疑难病例时，就测trioWES或增强全外，对于诊断率或周期有更高要求的，就测加急增强全外或加急全基因双组学，对于有可能有特殊变异形式的可以加测特殊项目（如线粒体基因、三碱基重复或特殊基因的MLPA等），检测策略变得更加简明清晰，医生再也不用为选择哪个Panel伤脑筋，就此告别“选择困难症”。
- 医生若着重某个方向的怀疑诊断，可以在trioWES或增强全外或双组学数据基础上加入虚拟Panel进行分析，这已成为国际主流的策略。
二、一次检测扫尽大中小三类变异
遗传病主要是由基因序列异常导致的，基因序列的异常主要体现为大中小三类变异：
小型变异俗称点突变，是指碱基置换变异及小（20bp以内）的插入缺失；
中型变异，一般是指1k~100k之间的缺失或重复，大多体现为基因内部的外显子缺失或重复。
大型变异，一般指100k以上的大片段缺失或重复，也被称为CNV。
- 小型变异（点突变）的检出：
小型变异的检出主要通过NGS捕获测序实现。智因东方的捕获测序策略主要有Panel、全外显子（WES）以及临床非编码区。由于智因东方的全外显子和Panel价格以基本趋同甚至倒挂，故一般可选择全外显子。
智因东方的全外显子测序采用IDT或Nimblegen捕获芯片，在平均深度100X情况下，可实现20X以上覆盖度97~99%，超过一般的Panel。
- 大型变异（CNV）的检出：
智因东方的CNVseq策略可以检测100k以上的基因拷贝数缺失或重复，在准确性上与CMA芯片难分伯仲，但成本上具有巨大优势。
- 中型变异的检出：
理论上任何单基因病都有中型变异的可能
最常见的几种单基因病，如DMD（进行性肌营养不良）、SMA（脊肌萎缩症）、CYP21A2相关的肾上腺皮质增生症，等等，都有很高的比例是由外显子缺失导致的，这个比例甚至超过点突变。
理论上中型变异的致病概率高于小型和大型变异
中型变异主要体现为基因内部的连续几个外显子的缺失或重复，这样的变异在理论上会明显改变蛋白结构，也就会影响蛋白功能，因此此类变异从生物学意义上说大概率上是致病的，其致病概率甚至超过小型（点突变）和大型变异（CNV）。
因此，对于遗传病诊断，应该更加重视对中型变异的检出。
2017年NGS新突破：来自智因的中型变异全面筛查技术
中型变异历来是二代测序，尤其是捕获测序的盲区。智因东方（原德易东方）于2017年推出基于全外显子测序的中型拷贝数异常的筛查分析技术，这是史上第一家全面挖掘全外显子测序数据中的中型拷贝数异常的技术。基于捕获实验的稳定性和均衡性的提升，以及生物信息分析的升级算法，智因的新技术已能实现对2个以上的连续外显子缺失重复进行分析，其准确性在90%以上；加急模式用AB组或加倍测序深度，准确性在99%以上。
智因NGS外显子缺失重复筛查技术，与传统的MLPA技术有本质区别
二者不是一个性质。MLPA技术只能针对特定的某一个目标基因去确证，目标基因之外的其他基因是否存在外显子缺失重复则无从知晓，而智因NGS外显子缺失重复筛查技术理论上可以分析任何基因的外显子缺失（捕获覆盖不好的极个别基因除外），这样就大大提高了阳性检出率。
因此，智因东方的家系全外显子（trioWES）项目可以同时检测小型和中型变异。增强全外显子及全基因双组学项目包含了trioCNVseq，可以一次扫尽大中小三类变异。（见下表）
三、三要素分析：海量数据“百万挑一，大海捞针”
三要素找交集
临床级数据分析是需要对三个要素进行分析，第一个要素是分析生物学意义，也就是分析这个变异是否影响基因功能，第二个要素是分析遗传学意义，也就是结合遗传方式去分析这个变异是否支持阳性诊断，第三个要素是分析患者的临床特征和变异对应的疾病特征是否匹配吻合。只有这三个要素的交集部分，才有可能是患者的致病突变，才可以辅助临床诊断。
- 临床级基因数据分析要素一：生物学意义分析
第一个要素就是分析变异的生物学意义，就是分析变异是否有危害性。基因检测与其他医学检验有一个很大的不同，就是基因检测没有标准值。基因分析给出的只是一种可能性。生物学意义分析就是要尽量将这种变异导致危害的可能性、不确定性转化为确定性。
我们把危害性按照5级分级体系来分类，这样的分类体系和美国的ACMG今年提出的五级分类体系完全一致，而智因东方（原德易东方）是两年前就提出来的。这个横轴代表变异的不确定性，纵轴代表变异的危害性，我们将变异分为致病（强阳）、可能致病（弱阳）、中性、可能不致病（弱阴）、不致病（强阴）这五级。越往上变异危害性越高，越往下变异危害性越低。越往左变异意义越确定，越往右变异生物学意义越不确定。
强阳是高度确定的高危害性变异，强阴性是高度确定的不导致疾病的变异；
弱阳是倾向于认为有危害性，弱阴是倾向于认为不导致疾病，这两类有一定的不确定性；
还有一些变异是完全不能确定致病性，就是中性，但不能排除致病性。
那该如何判断一个变异应该属于哪一级危害性呢？首先是要确认阴性变异予以剔除，智因东方（原德易东方）建立了自有的万人基因组数据库，通过正常人分布频率进行分析，那些分布频率高的可以确认为阴性。剔除阴性变异后进一步需要确认阳性变异，比如有致病性文献报道的变异，或者是从理论上就能预测会明显影响蛋白功能的，这类预测的准确性在80%左右。
- 临床级基因数据分析要素二：遗传学意义分析
第二个要素是遗传学意义分析，就是结合变异状态以及变异疾病的遗传方式进行判断。对于常染色体的基因来说，一般每一个基因都有两个等位基因，一个来自父亲，一个来自母亲。在两个等位基因上只有一个等位基因存在一个变异，就是单杂合，如果变异相关的疾病是常染色体显性遗传病，只要有一个单杂合的高危害性变异就能致病，但是如果是常染色体隐性遗传病，必须是两个等位基因都存在有害变异，也就是纯合或者复合杂合才能致病，复合杂合是指两个等位基因上分别有一个有害变异，纯合是复合杂合的特殊情况，就是两个变异位置相同。
- 临床级基因数据分析要素三：临床特征分析
对于全外显子测序数据来说，通过前两级的过滤分析仍然会剩下几百个变异，国外一些著名的医学院的遗传病分析流程就只能做到这里了，剩下至少200个变异需要让医生一个一个人工去看去分析，而智因东方（原德易东方）还可以进一步筛选，进行最后一个要素的分析——临床特征分析。智因东方（原德易东方）建立的分子医学数据库，包含有数千种疾病的致病基因和临床特征，这里面每一个变异基因的关联疾病的临床特征都在我们的数据库中，把患者的临床特征同这些变异对应的临床特征逐一进行匹配，最后找到和患者最相匹配的表型，这可能就是最终的答案了。
- 基因变异致病性综合评级
上述三要素分析只是一个分析逻辑，在分析系统中则是非常复杂的算法，最终会对每一个变异的致病性给出综合评级。新版的系统会同时给出智因东方（原德易东方）三要素评级和ACMG综合评级的两种评级结果。
这里要注意的是，实验室给出的并不是最终的疾病诊断，实验室结果不能代替临床诊断，只是给诊断提供参考。最终的诊断是需要医生参考基因结果，结合其他临床指征，包括各种其他实验室检查，进行综合判断得出的。全谱®基因筛查的最大价值在于将高通量测序得到的海量变异最终精选到为数不多的几个，从而给诊断提供重要的方向、线索和参考，极大提升了诊断的效率。