五、关于检测性价比
- 在诊断成功率与检测成本之间，该怎样选择？怎样提高阳性率（节选自《遗传病精准诊断攻略》）
通过前面的探讨可以知道，要想获得较高的诊断成功率（对应检测的阳性率），应该做最全面的检测，并且是Trios家系模式，这种策略显然比只做患者单人的小Panel的费用要高。那么，在诊断成功率，和检测成本之间，我们如何抉择呢？
这其实是一个伦理问题，而非技术问题。本质上应该是患者选择，但患者没有能力也没有义务去理解不同检测策略之间的差别，因此医生的建议是决定性的。我们给的建议是，对于诊断不清的疾病，能做最好的但可能会相对贵一些的检查，就不要做次一等的便宜的检查。
首先生命无价，如果不存在经济承受问题，如果好的医疗手段能对生命给予更好的结果，那肯定应该选择好的但贵的，而不是差的但便宜的。
前面说过，即便是对于表型和基因型都不存在太多异质性的疾病，过去认为用小Panel甚至单个基因Sanger测序就能基本搞掂，但在现在可以在患者可以接受的价格的情况下，做更全面的全外显子测序分析，可以从更广阔的遗传背景去综合判断，从而得到更为严谨的诊断结论，那么为什么不选择更为严谨的方案呢？
其次，加强全外家系——Trios全外显子+Trios CNVseq，其价格已经不再是患者不能接受的范围了。以智因公司为例，在两三年前，做一个单人全外显子都要12000元，三个人要36000元，单人的CNV就要近4800元，三个人就要14400元，这样要把加强全外家系做下来需要5万元！而智因2017年新策略只需12900元，相对于持续高涨的房价来说，这是绝大多数家庭都能支付得起的价格。
另外，基因测序成本在持续降低，但并不意味着遗传病基因检测分析的价格会一再降低，因为遗传病基因分析涉及严肃的医学诊断，有着很高的技术含量，依赖于专业、严谨的数据解读服务，这个价值是不能漠视的，即便基因测序成本降到0，遗传病基因分析的价格也不可能降到0。
其实，价格是相对的概念，疾病得不到确诊的损失远远不是这点检测费的数量级：
一方面，许多家庭因为患者疾病不能确诊，而四处求医，路途、看病、住院费用花了几十万元都不止，但到头来还是没弄清楚患者到底得了什么病；
第二，不能确诊也就得不到正确的治疗，其健康甚至生命的代价更不是用金钱能衡量的；
第三，更有些家庭因为患者得不到确诊，也就无法弄清疾病的家族遗传背景，无法阻断出生缺陷，从而一再生出患病孩子，给全家带来巨大痛苦。
反之，如果只花1~2万元，就有可能搞清楚严重疾病的原因，让患者得到正确的治疗，同时避免上述的巨额金钱的无谓浪费，而且还能避免再生出患病后代，估计只要是不差这点钱，绝大多数人都会愿意的。
因此道理很简单，在高通量时代，小Panel也好，家系Panel也好，都是为经济拮据甚至贫困的家庭而设置的。如果不是这种情况，就没必要选择低检出率方案。因为这类检测方案天然会存在漏检概率，而且难以把握遗传背景的全貌，容易造成先入为主的误判，如果为了节省几千元钱，做低检出率的检测，一旦漏检，最终还是要回到高阳性率方案上来，不仅钱没省，还多花了前面的冤枉钱，更重要的是可能会延误诊断的周期。
因此过去的理念是能做针对性的检测，就不要做全面检测；而现在应该反过来，即只要不是经济条件实在不允许，那么能做相对完善的检测（家系全外+家系CNV），就不要做局限性的单人小Panel。
- 为诊断花这么多钱查基因，究竟值不值？
2013年山东电视台报道了一位生于普通家庭的免疫缺陷患儿，家长带着孩子看病，跑遍全国十多多家三甲医院，但都没能弄明白病因，其间经历各种治疗，总共花费高达50万元。后来几经辗转来到北京海军总医院，花了不到一万元接受了基因检测，方得确诊，原来该患儿罹患的是一种罕见的先天性免疫缺陷病——高IgM综合征。
确诊之后，就知道怎么治疗了——骨髓移植就能搞掂。骨髓移植需要30万元，但家长已是身无分文了，这些年为了看这孩子的病，这对年轻家长早已是债台高筑。于是就有其后电视台发起的慈善募捐，希望电视机前的热心观众能给予赞助。
假如上天能给这对家长一次重新选择的机会，先花一万元做一个基因检测，早早弄清楚病因，那是不是之前的50万冤枉钱就能节省下来？那后面30万的骨髓移植是不是就能做得起？孩子的病是不是就能得到救治？选择比努力重要，这句话用在这里，毫无违和感。
小智这些年见证了数以万计的遗传病基因检测，见过的这样的事情不胜枚举。遗传病诊治的第一关是诊断，也是最难的一关。遗传病大多是罕见病，某一种病医生一辈子未必能见到几例；另外遗传病种类繁多，表型复杂，很容易和其他疾病相混淆。这些特点决定了，诊断遗传病，单凭临床经验是非常困难的事，甚至是不可能的任务，需要借助实验室检查等辅助手段，而基因测序则是其中重要的手段。
技术的进步，为罕见病患者的诊断带来了福音。过去的一代测序技术只能检测单个基因，而近年来二代测序（NGS）技术的成本大幅降低，使得我们有可能用相对可接受的费用（几千元到一万多元）检测更多的基因——从几十、几百个基因的小panel，到全部2万个基因的全外显子、准全基因组、全基因双组学，甚至能一次检测患儿和其父母三个人（核心家系策略，trios），从而能使得诊断的阳性率不断提升。
可以预期，基因测序成本还会不断降低，但整个基因检测分析的成本不太可能会一路降低，因为随着测序范围的加大，数据分析的成本在增加。人类基因组的测序成本可以从一千美元降到一百美元，但分析成本不可能降到零。
想要获得更高的阳性检出率，那检测范围就要更加全面，以避免漏检。而检测范围越全，数据量越大，测序和分析的成本就会越高。
那现在问题来了，对于疑难诊断病例，我们究竟是应选择便宜的低检出率的策略（如仅针对性的检测相对常见的几十或几百种致病基因的小PANEL），还是应该选择高阳性检出率但贵一些的策略（如全面检测人类全部2万个基因的全外显子或全基因组）呢？
最近《JAMA Pediatric》发表了一篇来自澳大利亚的研究，来对比不同的检测应用策略给患者带来的医疗费用的差别。研究者将44名患儿分成几组：
第一组是最激进的，只要是诊断不清的疑难病例，不论是否怀疑遗传病，上来就做全外显子（WES）；
第二组是相对保守的，只对怀疑某种遗传病的患者查基因，做全外显子；
第三组是更保守的，只对怀疑某种遗传病的患者查基因，而且务必先做Panel，只有Panel阴性才再做全外；
第四组是最保守的，只对怀疑某种遗传病的患者查基因，而且只做Panel，不做全外显子；
研究者统计了每一组患者做基因检测的总费用，以及获得阳性诊断的例数，最终得到这样的结论：
最激进的那一组，不论是否怀疑遗传病，都上来就做全外显子的，尽管全外价格比Panel要贵，但总体基因检查费用却是很低的！因为Panel策略存在漏检，阴性的结果需要再换Panel或全外检测，总体费用反而更高！
说到这要插一句，在澳洲全外比Panel贵，在中国过去几年也如此，但现在中国的有些实验室的全外价格已经和有些Panel差不多甚至倒挂了。
从前三组的比较来看，越保守的策略，其患者的平均基因检测费用反而越高。第二组和第三组，在中国其实是非常普遍的，医生希望只给怀疑遗传病的患者做基因检查，而且要分步实施，先做针对性的检查（如Panel），如果是阴性结果再考虑换个全面一些的检查（如全外显子），医生的本意是想为患者省钱，但最终的结果竟然是让患者多掏了钱。
第四组，坚决不做全外显子而只做Panel的，平均费用貌似比第三组低些，但这组的患者竟然均未得到确诊，阳性率是0！从这个角度来说，这一组貌似花费低一些，但却是毫无意义的，这才是真正浪费了患者的钱财。
在国内甚至经常见到一次让患者做N多个Panel的情况，这N多个Panel的价格加起来已经远超全外显子了，更要命的是这些Panel即便加一块，其检测范围仍然远不及全外显子，这种策略显然更不足取，真不如做全外。
第一组和第二组的差别更耐人寻味，是凡遇诊断不清的病例都一概查基因（如第一组），还是仅对怀疑某种遗传病的患者查基因（如第二组）？前者看似武断，后者看似谨慎，但结果显示前者为患者的诊断花费更低，周期更短，因而更为合理。后者的问题很可能在于怀疑遗传病的前提是错误的。有些医生是凭患者特征是否像自己熟知的某种遗传病，或患者是否有家族史，来判断是否为遗传病。但遗传病的临床特征复杂，相互重叠容易混淆，并不是容易被一眼看出来的，而且很多遗传病患者并没有家族史，如果凭这两个前提而决定是否做基因检测，会存在诊断的遗漏，最终体现为最终确诊时患者要支付更高的无谓的医疗费用。因此，上述研究结果提示，对凡是诊断不清的疑难病例，无论临床特征像不像医生熟知的某种遗传病，无论患者是否有家族史，都应考虑遗传病的可能，都应做基因检查，而且只要经济允许，都应选择NGS策略。
上述统计的只是医学诊断的费用，还没有包括最前面社区诊疗，以及确诊之后的治疗费用。想象一下反复试错的Panel模式，给这类疑难病例的患者带来的不仅仅是诊断费用的提高，更可怕的是诊断周期的延长，诊断的延误而带来的病情的延误，以及错误治疗带来的不良后果，还有未能确诊（或误诊）期间所带来的医疗费用，更不要说辗转各地求医问药的旅途费用和精神折磨。
常有人认为诊断不值钱，治疗才有价值，所以不应该在诊断上多花钱。遗传病仅通过临床特征来诊断是非常困难的，而一旦借助基因检查诊断清楚了，有些疾病的治疗可能会很简单也很便宜，用非常便宜的药物或方法就可以得到很好的治疗。于是有些人不免会想，如果真确诊是这类疾病，那治疗都这么便宜，为诊断花这么多钱查基因有些不值。但问题是，如果没有前面的基因检查来帮助确诊，谁会意识到是这类病，要用这种治疗方法呢？
一百年前的一天，美国福特公司生产线出现故障而停产，反复检查也查不清原因。每停产一天对福特公司来说都意味着巨大的损失。无奈，福特公司请来了故障排除方面的技术达人斯坦门茨先生。他的要价很高，每次请他都要价一万美元，这相当于当今的数百万美元。
斯坦门茨先生在福特汽车厂检查了一圈以后，拿粉笔在一台电机前画了一条线，说“这个地方的线圈多绕了16圈”。福特公司根据这个诊断赶紧修复，故障立即被排除了，生产也得以恢复。
福特公司觉得有点不值：“您不就是拿粉笔画了一条线吗？要一万美元？”
斯坦门茨先生回答：“画一条线，值1美元；但知道在哪儿划线，值9999美元”。
文献：Diagnostic Impact and Cost-effectiveness of Whole-Exome Sequencing forAmbulant Children With SuspectedMonogenic Conditions. JAMA Pediatric 2017（PMID：28759686）