四、怎样提高阳性率（节选自《遗传病精准诊断攻略》）
- 阳性率低，是什么原因？
在展开讨论之前，我们先要正确理解阳性率的概念。阳性率是个统计数字，直接受患者入组选择标准的影响。遗传病患者只是全部人群的一小部分。对全部感冒发烧的成年患者做单基因病的基因检测，肯定不会有高的阳性率。对于遗传因素只占一小部分的疾病，本来就不应该把基因检测的高阳性率作为追求目标。
但对于遗传占主要致病因素的疾病，我们就应该发展应用更先进的技术和诊断模式，去达成更高的阳性诊断率。本节所讨论的阳性率，均为对遗传占主要致病因素的疾病而言，这是本节全部讨论分析的前提。
想当年用Sanger测序诊断遗传病的时候，医生从厚厚的基因项目册中挑选基因进行检测。如果真的检出致病突变了，医生会欢呼“中奖了”，可见当时的阳性率是多么低。
尽管现在有了NGS（高通量测序），一次可以把某种临床症状相关的几十或几百个基因打个Panel来进行检测，但真正的致病突变的检出率仍然仅仅在10~20%之间。那么究竟有哪些因素导致阳性检出率低呢？
检测范围的局限1——漏检疾病
其实阳性率，和检测的范围，或者说检测策略是直接相关的。小Panel会存在打包不全的问题，甚至在对于复杂疾病有可能不知道选择哪个Panel，在这一点上，很明显全外显子要大大优于Panel策略。可以说，小Panel，是从低通量时代（Sanger测序时代）到高通量测序时代（全外、全基因组测序）的过渡期的产物。
涉及神经、心脏、肝脏、骨骼肌、肾脏等能量需求较高器官异常的疾病，不能排除线粒体病。漏检mtDNA和线粒体核基因是非常常见的现象。
有些皮肤病、血液病是体细胞突变所致，只有采集病变组织检测，才有可能得到阳性结果，只检测白细胞，按孟德尔遗传病去分析，一般不会得到阳性结果。
漏检变中、大型变异形式
一般小Panel只检测点突变。很多情况医生没有意识到有可能是中型（外显子缺失重复）、大型变异（CNV）所致，因为医生所熟知的、临床上能辨识的涉及到中型、大型变异的疾病很少。然而漏检中、大型变异，也会导致明显的检出率下降。
只检测先证者，没检测家系（Trios）
除了检测范围之外，要想提高阳性率，在检测策略选择时还应该尤其注重家系（Trios）策略，也就是患者（先证者）与其父母同时进行NGS检测。普通的先证者“单人再验证”检测策略很有可能忽略掉生物学和临床特征不典型的基因变异，但家系筛查可以借助遗传学共分离分析，筛选出致病突变。有研究表明，对于各类疾病，家系（Trios）策略可以使临床外显子组的阳性率获得40%~300%的不同幅度的提升。
基因数据分析能力的局限
既然阳性率低是因为检测范围不全，那么仅仅放大检测范围就可以解决阳性率问题吗？还不是那么简单。检测出来了，但如果数据分析跟不上，仍然会降低检出率。因为检测范围扩大，数据分析的难度也就同步加大。全外显子组检测出来的变异数量，是小Panel的上百倍，数据解读的压力也陡增百倍。
临床特征收集及分析不到位
前文已述，即便基因检测技术和检测策略都没问题，即便运用数据分析工具，如果最基础的临床表型数据不全面不准确，标准化不到位，都有可能对分析的准确性大打折扣。这需要有强大的临床表型录入和管理工具，更具要医生建立正确的意识，重视表型收集，认真使用工具进行录入。
下面我们就上述这五个导致阳性率低的原因，逐一展开探讨。